GMP認證潔凈車間制藥用水要求

　一、GMP車間制藥用水分類及水質(zhì)標準

　1、GMP車間制藥用水(工藝用水)：藥品生產(chǎn)工藝中使用的水，包括飲用水、純化水、注射用水分類：

　　1）飲用水（Potable-Water）：通常為自來水公司供應(yīng)的自來水或深井水，又稱原水，其質(zhì)量必須符合國家標準GB5749-85《生活飲用水衛(wèi)生標準》。按2000中國藥典規(guī)定，飲用水不能直接用作制劑的制備或試驗用水。

　　2）純化水（Purified-Water）：為原水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的制藥用的水、不含任何附加劑。純化水可作為配制普通藥物制劑的溶劑或試驗用水，不得用于注射劑的配制。

　　采用離子交換法、反滲透法、超濾法等非熱處理制備的純化水一般又稱去離子水。

　　采用特殊設(shè)計的蒸餾器用蒸餾法制備的純化水一般又稱蒸餾水。

　　3）注射用水（Water for Injection）：是以純化水作為原水，經(jīng)特殊設(shè)計的蒸餾器蒸餾冷凝冷卻后經(jīng)膜過濾制備而得的水。

　　注射用水可作為配制注射劑用的溶劑。

　　4）滅菌注射用水（Sterile-Water for Injection）：為注射用水依照注射劑生產(chǎn)工藝制備所得的水。

　　滅菌注射用水用于滅菌粉末的溶劑或注射液的稀釋劑。

　2、GMP車間制藥用水的水質(zhì)標準

　　1）飲用水：應(yīng)符合中華人民共和國國家標準《生活飲用水衛(wèi)生標準》（GB5749-85）

　　2）純化水：應(yīng)符合《2000中國藥典》所收載的純化水標準。

　　在制水工藝中通常采用在線檢測純化水的電阻率值的大小，來反映水中各種離子的濃度。制藥行業(yè)的純化水的電阻率通常應(yīng)≥0.5MΩ.CM/25℃,對于注射劑、滴眼液容器沖洗用的純化水的電阻率應(yīng)≥1MΩ.CM/25℃。

　　3）注射用水：應(yīng)符合2000中國藥典所收載的注射用水標準。

二、GMP車間對制藥用水制備裝置的要求

　　1.結(jié)構(gòu)設(shè)計應(yīng)簡單、可靠、拆裝簡便。

　　2.為便于拆裝、更換、清洗零件，執(zhí)行機構(gòu)的設(shè)計盡量采用的標準化、通用化、系統(tǒng)化零部件。

　　3.設(shè)備內(nèi)外壁表面，要求光滑平整、無死角，容易清洗、滅菌。零件表面應(yīng)做鍍鉻等表面處理，以耐腐蝕，防止生銹。設(shè)備外面避免用油漆，以防剝落。

　　4.制備純化水設(shè)備應(yīng)采用低碳不銹鋼或其他經(jīng)驗證不污染水質(zhì)的材料。制備純化水的設(shè)備應(yīng)定期清洗，并對清洗效果驗證。

　　5.注射用水接觸的材料必須是優(yōu)質(zhì)低碳不銹鋼（例如316L不銹鋼）或其他經(jīng)驗證不對水質(zhì)產(chǎn)生污染的材料。制備注射用水的設(shè)備應(yīng)定期清洗，并對清洗效果驗證。

　　6.純化水儲存周期不宜大于24小時，其儲罐宜采用不銹鋼材料或經(jīng)驗證無毒，耐腐蝕，不滲出污染離子的其他材料制作。保護其通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。儲罐內(nèi)壁應(yīng)光滑，接管和焊縫不應(yīng)有死角和沙眼。應(yīng)采用不會形成滯水污染的顯示液面、溫度壓力等參數(shù)的傳感器。對儲罐要定期清洗、消毒滅菌，并對清洗、滅菌效果驗證。

　　7.GMP車間制藥用水的輸送

　　1）純化水和制藥用水宜采用易拆卸清洗、消毒的不銹鋼泵輸送。在需用壓縮空氣或氮氣壓送的純化水和注射用水的場合，壓縮空氣和氮氣須凈化處理。

　　2）純化水宜采用循環(huán)管路輸送。管路設(shè)計應(yīng)簡潔，應(yīng)避免盲管和死角。管路應(yīng)采用不銹鋼管或經(jīng)驗證無毒、耐腐蝕、不滲出污染離子的其他管材。閥門宜采用無死角的衛(wèi)生級閥門，輸送純化水應(yīng)標明流向。

　　3）輸送純化水和注射用水的管道、輸送泵應(yīng)定期清洗、消毒滅菌，驗證合格后方可投入使用。

　　8.壓力容器的設(shè)計，須由有許可證的單位及合格人員承擔，須按中華人民共和國國家標準《鋼制壓力容器》（GB150-80）及“壓力容器安全技術(shù)監(jiān)察規(guī)程”的有關(guān)規(guī)定辦理。

三、典型的純化水制備系統(tǒng)

　　【反滲透法】反滲透法制備純水技術(shù)是60年代發(fā)展起來的新技術(shù)。由于它操作工藝簡單，除鹽和除熱源效率高，又比較經(jīng)濟。《美國藥典》從19版開始收載此法，為制備注射用水的法定方法之一。

　　【GMP車間原理】：反滲透是滲透的逆過程，是指借助一定的推力（如壓力差、溫度差等）迫使溶液中溶劑組分通過適當?shù)陌胪改亩枇裟骋蝗苜|(zhì)組分的過程。

　　【工藝流程】

　　反滲透法制備注射用水的工藝流程為：原水→預(yù)處理→一級高壓泵→第一級反滲透裝置→離子交換樹脂→二級高壓泵→第二級反滲透裝置→純水

　　GMP車間設(shè)備選材安裝（藥品GMP實施與認證P168）（對于藥廠來說）

　　第31條：設(shè)備的設(shè)計、選型、安裝應(yīng)符合生產(chǎn)要求，易于清洗、消毒或滅菌，便于生產(chǎn)操作和維修、保養(yǎng)并能防止差錯和減少污染。

　　第32條：與藥品直接接觸的設(shè)備表面應(yīng)光滑、平整、易清洗或消毒、耐腐蝕不與藥品發(fā)生化學變化或吸附藥品。設(shè)備所用的潤滑劑、冷卻劑等不得對藥品或容器造成污染。

　　第33條：與設(shè)備連接的主要固定管道應(yīng)標明管內(nèi)物料名稱、流向。

　　第34條：純化水、注射用水的制備、儲存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染。儲罐和輸送管道所用材料應(yīng)無毒、耐腐蝕。管道的設(shè)計和安裝應(yīng)避免死角、盲管儲罐和管道要規(guī)定清洗、滅菌周期。注射用水儲罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的儲存可采用80℃以上保溫、65℃以上保溫循環(huán)或4℃以下存放。

　　第35條：用于生產(chǎn)和檢驗的儀器、儀表、量具、衡器等，其適用范圍和精密度應(yīng)符合生產(chǎn)和檢驗要求，有明顯的合格標志，并定期校驗。

　　第36條：生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)有明顯的狀態(tài)標志，并定期維修、保養(yǎng)和驗證。設(shè)備安裝、維修、保養(yǎng)的操作不得影響產(chǎn)品的質(zhì)量。不合格的設(shè)備如有可能應(yīng)搬出生產(chǎn)區(qū)，未搬出前應(yīng)有明顯標志。

　　第37條：生產(chǎn)、檢驗設(shè)備均應(yīng)有使用、維修、保養(yǎng)記錄，并由專人管理。

　　【GMP車間設(shè)備清洗】

　　設(shè)備的清洗規(guī)程應(yīng)遵循以下原則：

　　1、有明確的洗滌方法和洗滌周期。

　　2、明確關(guān)鍵設(shè)備的清洗驗證方法。

　　3、清洗過程及清洗后檢查的有關(guān)數(shù)據(jù)要有記錄并保存。

　　4、無菌設(shè)備的清洗，尤其是直接接觸藥品的部位和部件必須滅菌，并標明滅菌日期，必要時要進行微生物學的驗證。經(jīng)滅菌的設(shè)備應(yīng)在三天內(nèi)使用。

　　5、某些可移動的設(shè)備可移到清洗區(qū)進行清洗、消毒和滅菌。

　　6、同一設(shè)備連續(xù)加工同一無菌產(chǎn)品時，每批之間要清洗滅菌；同一設(shè)備加工同一非滅菌產(chǎn)品時，至少每周或每生產(chǎn)三批后進行全面的清洗。

　　【GMP車間設(shè)備的安裝】

　　設(shè)備的安裝應(yīng)遵循以下原則：

　　1、聯(lián)動線和雙扉式滅菌器等較新式設(shè)備的安裝可能要穿越兩個潔凈級別不同的區(qū)域時，應(yīng)在安裝固定的同時，采用適當?shù)拿芊夥绞剑ＷC潔凈級別高的區(qū)域不受影響。